CK：国内关于库欣综合征诊治的共识是年，年美国内分泌学会更新了库欣综合征指南的治疗部分，国内垂体瘤协作组更新库欣病诊治指南。这些指南和共识可见链接：
指南共识l美ES临床实践指南：库欣综合征治疗指南（全文）**
指南共识l库欣病诊治专家共识（中国）-查房备忘.02
指南共识l库欣综合征专家共识（中国）
这些指南和共识对于库欣综合征的分类基本类似于下表（表1，来源于中国共识）。而Williams14版（版）中对于Cushing综合征的分类描述沿用13版的分类，与表1中的分类有细微不同。
表1库欣综合征的病因分类及相对患病率
CKs
EndocrineNotes
库欣综合征的分类
W14thlDiseases
陈康编译
分类
库欣综合征最常分为ACTH依赖型和非ACTH非依赖型(表10)。
ACTH依赖性的病因
库欣病
排除医源性原因后，库欣综合征最常见的原因是库欣病，约占病例的70%。这些患者的肾上腺显示双侧肾上腺皮质增生，ZF(球状带)和ZR（束状带）增生。
库欣（哈维.库欣，关于他的故事可见：内分泌医学史lHarveyWilliamsCushing(-)-哈维.库欣）自己也提出了这个问题:这种疾病是原发性垂体疾病还是继发于下丘脑异常。下丘脑可能是一个始动因素，但压倒性证据显示，该疾病是垂体依赖的(表11)。在85%到90%的库欣病中，该疾病是由单克隆源性的垂体腺瘤所导致；在9%至33%的病理系列中发现仅嗜碱性粒细胞增生。大多数肿瘤是微腺瘤(1cm)，但是大腺瘤也出现在高达10%的病例中，并且通常意味着肿瘤更具侵袭性。选择性手术切除致病性ACTH腺瘤可缓解，但是在非常长期的随访中，高达20%至30%的微腺瘤和大腺瘤患者可能复发。此外，最近的数据表明，约40%库欣病患者在泛素特异性蛋白酶8(USP8)中有体细胞错义突变。这些突变聚集在外显子14的热点区域，在其他垂体肿瘤中没有发现。USP8编码去泛素化酶（deubiquitinatingenzyme），突变影响抑制性14-3-3蛋白的结合，而抑制性14-3-3蛋白主要保持去泛素化活性被阻止状态。细胞表面受体的泛素化通常标志着其被内体-溶酶体（endosome-lysosome）系统降解，下调表达。作为USP8突变的结果，去泛素化被增强，并且表皮生长因子受体(EGFR)通过增强的信号再循环。表皮生长因子（EGF）增加POMC基因转录、细胞增殖和ACTH分泌。因此，与野生型USP8肿瘤相比，具有USP8突变的ACTH腺瘤表达更高水平的EGFR并产生更多数量的POMC基因和ACTH。
这种疾病的一个关键生化标志是ACTH分泌对正常糖皮质激素反馈抑制的相对抵抗。分泌ACTH垂体腺瘤的功能设定点高于皮质醇正常反馈设定点。库欣病的主要发现是ACTH脉冲幅度增加，失去正常的昼夜节律，而在某些情况下ACTH脉冲频率也增加(见图8)。
图8
表11库欣病的病因:下丘脑理论与垂体理论
异位ACTH综合症
在15%的病例中，库欣综合征与分泌ACTH的非垂体肿瘤(异位ACTH综合征)有关。根据临床情况，这些肿瘤可分为两类疾病:
高度恶性肿瘤，如支气管小细胞癌(表12)和高度增殖性神经内分泌癌(如胰腺)，
潜在神经内分泌肿瘤，如增殖率低的支气管神经内分泌肿瘤(类癌)患者中发生的更惰性的肿瘤。
在前一组中，临床表现通常是伴虚弱和色素沉着的消耗性症群。循环ACTH浓度和皮质醇分泌率可能极高。因此，症状从发作到就诊的持续时间很短(3个月)；患者通常有色素沉着的，糖皮质激素过量的代谢表现通常是快速的和进展性的。体重减轻、肌病和糖耐量异常是突出的症状和体征。这些特征与低钾性碱中毒及外周水肿相联系，应提醒临床医生注意诊断。
根据局地转诊实践，大约20%的异位ACTH综合征病例是由惰性肿瘤引起的，如产生ACTH的良性支气管神经内分泌肿瘤。在这些病例中，通常从出现症状和体征到就诊的时长达18个月。这些患者会表现出库欣综合征的典型特征，在生化上可能与库欣病患者相似。因此，一旦库欣综合征的诊断成立，主要的诊断难题是区分垂体依赖性库欣病和上述惰性原因导致的异位ACTH综合征。
表12与异位ACTH综合征相关的肿瘤
最常见的异位ACTH综合征相关肿瘤来自神经内分泌组织，其细胞具有胺前体摄取和脱羧的能力(APUD细胞，amineprecursoruptakedecarboxylation)。尽管在小细胞肺癌中经常发现POMC中-nt转录本，但是只有0.5%-1%的肿瘤与异位ACTH综合征相关，并且异位ACTH分泌如何发生仍没有清晰的解释。相比之下，在与异位ACTH综合征无关的肿瘤中可以发现POMC基因nt长度的转录物。除了POMC的异常转录调控，与组织特异性转录因子的相互作用或POMC的启动子甲基化状态也可能参与其中。一旦进行翻译，POMC在垂体中被特异性丝氨酸内切蛋白酶切割，产生ACTH前体；在异位ACTH综合征中，POMC异常的外周加工可能导致循环ACTH前体(ACTH前体，N-POC)浓度增加(见图15.6)。与垂体腺瘤的ACTH分泌相反，由于糖皮质激素受体或糖皮质激素受体信号传导机制缺陷，异位POMC/ACTH的产生对正常的糖皮质激素反馈没有反应。然而，这种对糖皮质激素反馈的敏感性远远不是绝对的，因此是ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断具有挑战性的一个原因。（JClinEndocrinolMetab.;91(2):–.）
异位ACTH释放激素（Corticotropin-ReleasingHormone，CRH）综合征
CRH异位生产是垂体依赖性库欣病的一个非常罕见的原因。已报道了不少病例，这些病例中的肿瘤(通常为支气管类癌、甲状腺髓样癌或前列腺癌)可单独分泌CRH或与ACTH联合分泌。垂体组织学检查可显示ACTH增生，但不显示腺瘤形成。从生化角度，此类患者与异位ACTH综合征患者类似，丧失正常的糖皮质激素负反馈机制---50%的患者对大剂量地塞米松治疗有抵抗（皮质醇不被抑制）。异位CRH的产生可以解释在一些异位ACTH综合征患者中观察到的高剂量地塞米松后皮质醇分泌抑制的情况。
大结节性肾上腺增生（MacronodularAdrenalHyperplasia，MAH）
在10%-40%的库欣病患者中，双侧肾上腺皮质增生伴有一个或多个结节，其直径可达几厘米。患者往往年龄较大，症状持续时间较长，但他们在其他方面表现出库欣综合征的典型临床特征。病理上，结节呈分叶状，可以明显增大，但结节间增生总是存在的。大结节性肾上腺增生(MAH)被认为是由于长期的肾上腺ACTH刺激导致自主性肾上腺腺瘤形成。因此，当库欣病患者的肾上腺变得更加增生时，他们在给定的ACTH水平下分泌更多的皮质醇，这最终会导致自我抑制。个别临床病例支持这一假设，MAH应被视为ACTH依赖型库欣综合征，即使ACTH水平可能相对较低，且地塞米松抑制作用不如库欣病的其他病例明显。这些特征可能粗略判断的陷阱，因为它们可能被误认为原发性肾上腺肿瘤，尤其是高达30%的库欣病患者具有不对称肾上腺增生。
非ACTH依赖性病因
分泌皮质醇的肾上腺腺瘤和癌
排除医源性病例后，肾上腺腺瘤约占库欣综合征病例的10%15%，癌占不到5%。相比之下，65%的儿童库欣综合征病例为肾上腺病因(15%的腺瘤，50%的癌)。腺瘤患者的临床特征是逐渐出现的，但在肾上腺癌中通常很快出现。PRKACA编码cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)，其突变热点LR证明是大约50%的肾上腺腺瘤引起明显库欣综合征的原因（NEnglJMed.;(11):–；Science.;():–；NatGenet.;46(6):–；Science.;():–）。
除了皮质醇增多症的特征之外，患者可能会抱怨腰部或腹部疼痛，并且肿瘤可能可触及。肾上腺癌可能分泌其他类固醇，如雄激素或盐皮质激素，但这在腺瘤中非常罕见。因此，女性可能具有男性化特征，伴有多毛、阴蒂肥大、乳房萎缩、声音加深、暂时性衰退和严重痤疮。在单纯皮质醇分泌腺瘤中，多毛症是不常见的。据报道，多达10%的肾上腺意外瘤患者存在亚临床库欣综合征。
原发性色素结节性肾上腺增生（PPNAD）和卡尼综合征（CarneySyndrome）
2%的库欣综合征是由非ACTH的双侧、小、且通常是色素沉着的肾上腺结节引起。病理上，这些结节通常直径为2-4毫米(也可能更大)，切面呈黑色或棕色。邻近的肾上腺组织萎缩，可将这种原发性色素结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD）与MAH区别开来。在小于30岁的患者就诊时表现为库欣综合征的典型特征，其中50%的病例就诊时15岁。已有病例报告PPNAD患者无库欣综合征。双侧肾上腺切除术可治疗。
一种家族性常染色体显性突变，称为卡尼复合征(Carney
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